Orthomolekulare Medizin

Die orthomolekulare Medizin (griech. ορθός, orthós, richtig; molekular, aus lat. Baustein) ist eine maßgeblich von Linus Pauling beeinflusste pseudomedizinische Methode, in deren Mittelpunkt die Verwendung von hochdosierten Vitaminen und Mineralstoffen zur Vermeidung und Behandlung von Krankheiten steht. Der medizinische Nachweis der Wirksamkeit konnte bisher nicht erbracht werden. Synonym ist auch die Bezeichnung Megavitamine gebräuchlich.

Als Nahrungsergänzungs- bzw. Lebensmittel werden seit vielen Jahren mehr oder weniger hoch dosierte Vitamincocktails als Monosubstanzen oder Kombinationsgemische angepriesen. Ihren Ursprung haben die 'Lifestyle-Vitamine' in den USA, jedoch sollte man nicht übersehen, dass vielen Lebensmitteln bereits Vitamine zugesetzt werden. Man findet sie in Cornflakes, Hamburgern oder Limonaden. Der Umsatz in diesem Sektor ist erheblich. Schon im Jahre 1994 betrug der Anteil von E- und B-Kombinations-Vitamin-Präparaten etwa 70 Mio. Euro (Daten des Gesundheitswesens, Nomos Verlag, Baden-Baden, 1995, S.187). Im Medizinsektor allein wird gar nicht so viel Geld mit Vitaminen verdient; der Umsatz läuft in anderen Sektoren. Der BASF-Konzern in Ludwigshafen, der erst kürzlich sein Vitamingeschäft mit dem japanischen Pharmariesen Takeda zusammenlegte, setzte im Sektor Pharma, Nahrungsmittel und Tiernahrung durch den Zusatz von Vitaminen jährlich 500 Mio. Euro um. Takeda steuerte weitere 240 Mio. Euro bei. Der gemeinsame Umsatz entspricht etwa 30% des Weltmarkts für Vitamine, so dass man derzeit von einem weltweiten Umsatz von etwa 2,5 Mrd. Euro jährlich sprechen kann.

In den USA sind Vitaminpillen weit verbreitet. Sie haben dort einen Stellenwert, der in Deutschland mit dem der Homöopathie vergleichbar ist. Einer Publikation des US Center for Disease Control (1999) ist zu entnehmen, dass erwachsene US-Amerikaner, die ihren Gesundheitszustand als sehr gut oder gut einschätzten, häufiger Vitamine einnehmen (45%) als jene Erwachsenen, die ihren Gesundheitszustand selbst eher als mäßig bis schlecht einstufen (39%). Männer nehmen mit 70% häufiger Vitamine als Frauen (65%), wohingegen Frauen häufiger (35%) mehr als ein Vitamin gleichzeitig einnehmen als Männer (30%). Der Anteil von Vitaminkonsumenten ist im Kindesalter mit 90% viel höher als bei Jugendlichen (76%), jungen Erwachsenen (67%) oder älteren Erwachsenen (56%).

Linus Pauling

Der bekannteste Verfechter hochdosierter Vitamindosen (primär Vitamin C) war der zweifache Nobelpreisträger Linus Pauling. Im Jahre 1954 erhielt er gemeinsam mit zwei anderen Forschern den Nobelpreis für Chemie (for his research into the nature of the chemical bond and its application to the elucidation of the structure of complex substances) und im Jahre 1962 wurde er mit dem Friedensnobelpreis geehrt (siehe www.nobel.se). Es ist übrigens festzuhalten, dass Pauling nie Medizin studiert hat bzw. als Arzt tätig war.

Der am 28. Februar 1901 geborene Linus Pauling war zu seiner Zeit ein bedeutender Forscher, der u.a. die Alpha-Helix-Struktur der DNA mittels Röntgenstrahlen entdeckte. Einem Nachruf ist zu entnehmen, dass er im Jahre 1942 an einer schweren Nierenerkrankung litt, die er mit hohen Vitamin C-Dosen kuriert haben soll. Dies soll sein Interesse an Vitamin C-Megadosen geweckt haben, welches er als Heilmittel bei Erkältungen und sogar Krebs ansah. Sogar heute noch verkauft man z.B. in England Vitamin C-Pulver unter dem Namen Linus Powder (Perutz 1994). Pauling schluckte täglich bis zu 18 Gramm Vitamin C. Perutz meint dazu: 'To me it seems tragic that this should have become one of Pauling's major preoccupations for the last 25 years of his life and spoilt his great reputation as a chemist'.

Im Jahr 1970 verkündete Pauling in seinem Buch Vitamin C and the Common Cold, das 1972 auch in deutscher Sprache erschien, dass die tägliche Einnahme von 1 g Vitamin C die Häufigkeit von Erkältungen und Schnupfen um bis zu 45% senken könne. In einer weiteren Publikation (Vitamin C, the Common Cold and the Flu) setzte er noch höhere Dosen an. Im Jahre 1979 propagierte er in seinem Buch Vitamin C and Cancer die Behauptung, dass hohe Vitamin C-Dosen Krebs vorbeugen könnten.

Aufgrund des damals noch hohen wissenschaftlichen Ansehens Paulings initiierte man nach der Publikation seines ersten Buches verschiedene Studien, um die Wirksamkeit einer Vitamin C-Gabe bei Erkältungen zu untersuchen (Chalmers 1975, Dykes und Meier 1975, Karlowski et al. 1975). In keiner dieser Studien konnte ein Zusammenhang zwischen der Vitamin C-Einnahme und dem Auftreten bzw. Verschwinden von Erkältungssymptomen gesichert werden. Die Pauling'sche These überstand den Kontakt mit der klinischen Realität nicht.

Ende der 1970er Jahre erkrankte Linus Paulings Frau an Krebs, an dem sie im Jahre 1979 verstarb. Interessant ist, dass Pauling um diese Zeit sein Vitamin C als Mittel gegen Krebs zu propagieren begann. Auch hier zeigte sich, dass Pauling falsch lag. Eine Auswertung der NHANES I-Studie des US-Gesundheitsministeriums (Am J Publ. Health, 83, 545-550, 1993) verglich den Vitamin- und Mineralstoffkonsum der US-Bevölkerung mit deren Sterblichkeit. Es fand sich kein Zusammenhang mit der Sterblichkeit an Krebskrankheiten. Interessanterweise fand sich eher eine erhöhte Sterblichkeit bei untergewichtigen Frauen, die Vitaminsupplemente verwendeten.

Bei der CARET-Studie, in der man 18.000 Rauchern, früheren Rauchern und Arbeitern aus Asbest-Betrieben täglich 30 mg ß-Carotin und 25.000 IE Retinol verabreichte und die Resultate mit Placebo verglich, stieg die Gesamtsterblichkeit in der Vitamingruppe um 17%! Die Analyse für Bronchialkarzinome ergab sogar eine um 46% erhöhte Sterblichkeit im Vergleich zu Placebo (Omen et al., N Engl J Med, 334, 1150- 1155, 1996).

Pauling selbst vermochten Vitamin C-Megadosen auch nicht vor dem Krebs zu schützen. Er starb am 19. August 1994 an den Folgen eines Prostatakarzinoms.

Hohe Vitamin C-Dosen können Nierensteine erzeugen

Normalerweise ist die Zufuhr selbst hoher Vitamin C-Mengen relativ unproblematisch. Die Aufnahme in den Organismus ist konzentrationsabhängig und sinkt mit steigendem Angebot erheblich. Es gibt allerdings einen bestimmten Teil der Bevölkerung (ca. 10%), die bei hoher Vitamin C-Zufuhr mit der Bildung von Oxalatnierensteinen reagieren. Das Risiko für diese Erkrankung ist durch eine genetische Variante bestimmt, die ansonsten keinerlei negative Bedeutung für den Betroffenen hat. Sie wird nur dann relevant, wenn hohe Vitamin C-Dosen eingenommen werden.

Matthias Rath

Der deutsche Arzt Matthias Rath versteht sich als Erbe der Lehren von Linus Pauling. Nach internen Auseinandersetzungen mit den Pauling'schen Erben, die Raths Führungsanspruch nicht anerkennen wollten, zog sich Rath nach Europa zurück, um ein eigenes Therapiesystem - die sogenannte Zellularmedizin - zu propagieren. Nach seiner Ansicht heilen Vitamine nicht nur Erkältungen und Krebs, sondern wirken auch gegen Arteriosklerose und den sich daraus entwickelnden Herzinfarkt.

Rath sicherte dies, wie in der Multi-Level-Marketing-Szene üblich, mit Laienpublikationen ab. Mit dem Buch 'Warum kennen Tiere keinen Herzinfarkt - aber wir Menschen' (und einer massiven Marketingkampagne durch Anzeigenschaltungen und im Internet) etablierte er seine Lehren von den Niederlanden aus. Da dort hochdosierte Vitamincocktails noch als Lebensmittel gelten, kann Rath auf legalem Wege die Einstufung als Arzneimittel, die für seine Präparate in Deutschland erforderlich wäre, unterlaufen.

Raths Buch ist auch sachlich zu kritisieren, da er den Lesern u.a. mitteilt, dass z.B. der amerikanische Grizzly-Bär nicht an Herzinfarkt sterbe, weil er u.a. viele Vitamine zu sich nehme. Dies entspricht nicht den Fakten, da mit Ausnahme des Hausschweins und des Menschen alle anderen Säugetiere einen wesentlichen anatomischen Vorteil haben - ihre das Herzgewebe versorgenden Arterien haben untereinander Verbindungen (sogenannte Kollateralen). Der Mensch hingegen hat diese nicht, sondern sogenannte Endarterien. Verstopft ein Blutgerinnsel bei einem Grizzly ein Herzkranzgefäß, wird das versorgte Gebiet einfach durch eine Querverbindung einer anderen Arterie versorgt. Beim Menschen führt der Gefäßverschluss jedoch zum Absterben des Versorgungsgebietes, was im schlimmsten Fall zum Herzversagen führen kann. Die Veröffentlichung von Rath weist noch weitere Fehlinformationen auf.

So propagierte Rath eine Kampagne mit dem Slogan "Tod dem Herztod". Vermutlich war ihm entgangen, dass die standardisierte Sterbeziffer für akute Myokardinfarkte in Deutschland von 114,3 pro 100.000 Einwohner im Jahre 1967 auf 102 pro 100.000 im Jahr 1993 gesunken war. Dies gilt auch für die Sterblichkeit an Arteriosklerose (von 50,6 auf 20,3), für Krankheiten der Arterien, Arteriolen und Kapillaren (von 58,9 auf 31,8) und sogar für die Sterblichkeit an Hypertonie bzw. Bluthochdruckkrankheiten (von 35,6 auf 14,6). Da Europäer nach Meinung Raths viel zu wenig Vitamine konsumierten, hätten diese dem statistischen Jahrbuch entnommenen Zahlen ganz anders ausfallen müssen. Schon diese Zahlen deuten an, dass die Behauptung, Vitamine beugten Herzerkrankungen vor, nicht mit Fakten zu belegen ist.

Vitamine schützen nicht vor Arteriosklerose oder Herzinfarkt

Obgleich Rath immer wieder behauptet, seine Vitamincocktails könnten dem Herzinfarkt vorbeugen, kann dies schon im Tierversuch nicht bestätigt werden. Bellows et al. (1995) demonstrierten im placebokontrollierten Versuch an 14 Kaninchen, dass eine 150 mg/kg-Dosis von Vitamin C die Größe des abgestorbenen Herzgewebegebietes nicht verkleinerte. Unter Placebo (NaCl, pH 7,4) betrug die Läsion 21% des durch Gefäßverschluss infarzierten Gebietes, bei den mit Vitamin C behandelten Kaninchen lag sie sogar bei 29%.

Zwar stellten Singh et al. (1995) bei 505 Myokard-Patienten fest, dass eine fett- und kohlenhydratreduzierte, Vitamin C- und E-, ß-carotin-angereicherte Diät den Plasmaspiegel von Vitamin C eine Woche nach Infarkt ansteigen lässt, jedoch sagt dies nichts über eine etwaige kardioprotektive Wirkung aus. Klinische Studien auf der Basis von 34.486 postmenopausalen Frauen zeigen beispielsweise, dass selbst eine tägliche Vitamin C-Einnahme von 400 mg keinerlei signifikanten Einfluß auf die Sterblichkeit an koronaren Herzkrankheiten hat (Kushi et al. 1996).

Hinsichtlich Vitamin E (a-Tocopherol) gibt es diverse Studien, die keinen Vorteil der Vitamin-Ergänzung zeigen konnten. Die Alpha-Tocopherol Beta Carotene Cancer Prevention Study (ATBC) untersuchte männliche Raucher im Alter von 50-69 Jahren und fand 20,2% Infarktereignisse bei einer Vitamin E-Tagesdosis von 50 mg, die sich nicht signifikant von der Ereignisrate unter Placebo (21,5%) unterschied. Die Studiendauer der ATBC-Studie betrug 5,3 Jahre. Die Cambridge Heart Antioxydant Study (CHAOS) hatte 2.002 Patienten mit angiographisch bestätigter koronarer Arteriosklerose zum Untersuchungsgegenstand, die 1,4 Jahre mit 400-800 mg Vitamin E täglich behandelt wurden. In der Studie war die koronare Ereignisrate unter Vitamin E-Gabe mit 4,0% niedriger als unter Placebo (6,6%), dafür war die Gesamtsterblichkeit unter Placebo (2,7%) deutlich niedriger als unter Vitaminsupplementation (3,5%). Die Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell‘Infarto miocardico (GISSI) untersuchte 11.334 Patienten, die in den letzten 3 Monaten vor Studienbeginn einen Herzinfarkt erlitten hatten und verfolgte die Patienten 3,5 Jahre lang. Die Patienten erhielten entweder 300 mg Vitamin E oder blieben schlicht unbehandelt. Es kam zu 10,1% kardialen Ereignissen unter Verum und zu 10,3% bei Nichtbehandlung. Der Unterschied war nicht signifikant.

Auch die Heart Outcome Prevention Evaluation Study (HOPE) zeigte auf der Basis von 9.541 kardialen Hochrisikopatienten nach Gabe von 400 mg Vitamin E täglich über 4,5 Jahre keine signifikant unterschiedliche koronare Ereignisrate unter Verum (16,2%) im Vergleich zu mit Placebo (15,5%) behandelten Patienten (Meyer 2000). Die CARET-Studie brachte sogar noch ernüchternde Resultate hinsichtlich der Vitamin A-Gabe. Omenn et al. (1996) hatten insgesamt 18.314 Rauchern, Ex-Rauchern und Asbestarbeitern für etwa 4 Jahre ß-Carotin (30 mg/d) und Vitamin A (25.000 IU/d) gegeben und zwar im placebokontrollierten Versuch. In der Gruppe der Asbestarbeiter (n=4.060) hatten 2.044 die Vitaminpräparate erhalten. Es zeigte sich, dass das relative Risiko dieser Patienten, an Lungenkrebs zu erkranken, 1,4-fach über (!) dem Risiko der placebobehandelten Astbestarbeiter lag. Bei der Gruppe aus Rauchern und Ex-Rauchern (n=14.254) hatten 7.376 Personen den Vitamincocktail erhalten und auch hier lag die Sterblichkeit an Lungenkrebs 1,23-fach höher im Vergleich zu Placebo. Hinsichtlich der koronaren Mortalität fanden sich weder bei den Asbestarbeitern noch bei den Rauchern/Ex-Rauchern signifikante Unterschiede in der Sterblichkeit. Somit hatte in der CARET-Studie die Gabe von ß-Carotin und Vitamin A nicht nur keinerlei positiven Effekt auf die Sterblichkeit an Herz-Kreislauf-Krankheiten, die Medikation hatte sogar ein leicht erhöhtes Lungenkarzinomrisiko erzeugt. Die gegenwärtige Datenlage rechtfertigt deshalb nicht die Anwendung von Vitaminpräparaten (A, C oder E) nach dem Gießkannenprinzip im Sinne einer vorbeugenden Behandlung vor Eintreten eines Herzinfarktes (primäre Prävention) oder als Dauerbehandlung nach überstandenem Herzinfarkt (sekundäre Prävention) (Meyer 2000).

Viele Studien, die von der orthomolekularen Szene als angebliche Beweise für die Wirksamkeit der Vitamingaben vorgelegt werden, repräsentieren gemischte Raucher- und Nichtraucher-Kollektive. Es wird so gut wie nie berichtet, wie hoch die Rauchintensität der Raucher (sog. Pack-Years) war und ob dieses Merkmal in der Verum- und Kontrollgruppe gleich verteilt ist. Rauchen führt aufgrund seiner Giftigkeit zu erhöhtem Zelltod, was wiederum die Menge freier Radikale steigert, die beim Abräumen abgestorbener Zellen durch Enzyme erzeugt werden, die von den weißen Blutkörperchen zu Verdauungszwecken abgegeben werden. Vitamin C ist selbst auch an der Bildung von Radikalen beteiligt und zwar bei niedrigem Blut-pH. Es liegt nahe anzunehmen, dass die bei Rauchern erniedrigten Vitamin C-Spiegel aktiv vom Körper herunterreguliert werden, um beim raucherbedingt erniedrigten Blut-pH einem zusätzlichen antioxidativen Stress (ausgelöst durch zunehmende Mengen freier Radikale) auszuweichen. Insofern kann der verringerte Vitamin C-Spiegel bei Rauchern als Schutzreaktion und durchaus nicht (wie es Rath und Pauling postulierten, aber nie belegten) als 'übermäßige Verbrauchsreaktion' angesehen werden.

Rath kollidiert mit deutschem Heilmittelwerberecht

Matthias Rath geht bewusst das Risiko ein, mit deutschem Heilmittelwerberecht zu kollidieren. Er wurde wegen diverser Plakataktionen und Buchpublikationen erfolgreich abgemahnt und verurteilt. Beispielsweise urteilte das LG Berlin (Az. 102 0 98/00) am 6. Oktober 2000, dass die Aussage 'Kein Vitamin-Verbot! Stoppt das Pharma-Kartell' ein Verstoß gegen das Gesetz gegen unlauteren Wettbewerb sei. Es gibt noch weitere Urteile, die die unlauteren Werbemethoden von Matthias Rath untersagten.

Rath umgeht das deutsche Recht mittlerweile auf andere Weise. Er agiert von den Niederlanden aus, da seine Produkte dort als Lebensmittel gelten. Er hält Vorträge in der BRD und wirbt mehr oder weniger offen für sein holländisches Internetportal, auf dem man seine Produkte kaufen kann. Auch versendet er umfangreiche Werbebriefe in hoher Anzahl in deutschsprachige Länder. Zum Teil nutzt er dabei auch sein internes Vertriebsnetz, das in Deutschland (in der Regel rechtswidrig) seine Vitaminprodukte propagiert. Der Trick ist simpel. Rath bildet seine Verkäufer in Holland aus, schickt sie zurück nach Deutschland und lässt sie dort Bestellungen sammeln, die nach Holland gesandt werden. Von dort aus werden die Produkte per Post an den Endkunden abgegeben.

Orthomolekulare Psychiatrie

Die sogenannte orthomolekulare Psychiatrie ist ein pseudomedizinisches Außenseiterverfahren, das zur Behandlung psychiatrischer Erkrankungen beworben wird. Wie in der OM wird hier auf die Anwendung von hohen Dosen von Vitaminen gesetzt. Es gibt keinerlei wissenschaftlichen Nachweis der Eignung dieser Methode, die in der wissenschaftlichen Medizin aufgrund der Wirkungslosigkeit keinen Platz hat. Mehrere Fachverbände weltweit haben sich daher nach Durchsicht der Forschungsergebnisse eindeutig gegen die orthomolekulare Psychiatrie ausgesprochen.

Geschichte der Orthomolekularen Psychiatrie

Die kanadischen Ärzte Abram Hoffer und Humphry Osmond gelten als die Begründer der orthomolekularen Psychiatrie. Sie setzten in der sogenannten "Mega-Vitamintherapie" hohe Dosen Niacin (Vitamin B3) zur Behandlung der Schizophrenie ein. Weiterentwickelt wurde die Niacinanwendung von Carl C. Pfeiffer.
Pfeiffer stellte ein System von "Biotypen der Schizophrenie" mit mehreren Hypothesen auf:

• Histapenie - niedriger Histaminspiegel mit Kupferüberschuss im Blut
• Histadelie - hoher Histaminspiegel mit niedrigen Kupferwerten im Blut
• Hämopyrrollaktamurie (Pyrrolurie)
• Zerebrale Allergie - einschließlich Glutenallergie
• Ernährungsbedingte Unterzuckerung (Hypoglykämie)

Diese Biotypologie nach Pfeiffer ist wissenschaftlich nicht anerkannt. Nach dem Tode Pfeiffers 1979 gab es keine weitere Forschung mehr auf diesem Gebiet. Die von Pfeiffer mangelhaft durchgeführten Studien, die seine Annahmen bestätigen sollten, entsprechen nicht heutigen wissenschaftlichen Ansprüchen und seine Ergebnisse konnten später nicht repliziert werden. Eine große Zahl von Placebo-kontrollierten Studien zeigte keinerlei Wirkung der getesteten Vitamine auf die Schizophreniesymptome. Auch ist der Einsatz hochdosierte Vitamingaben riskant.

Die gesetzlichen Krankenkassen tragen die Kosten nicht, da kein Wirksamkeitsnachweis vorliegt.

siehe auch

• Catherine Kousmine
• AGFG

Literatur

• Bellows et al.: Do antioxidant vitamin reduce infarct size following acute myocardial ischemia/reperfusion? Cardiovasc Drugs Ther 9, 117-123, 1995
• Center for Disease Control: Use of Dietary Supplements in the United States, 1988-1994; Vital and Health Statistics, Series 11, No.244, 1999
• Chalmers TC: Effects of ascorbic acid on the common cold. An evaluation of the evidence. Am J Med, 58, 532-536, 1975
• Dykes MHM, Meier P: Ascorbic acid and the common cold. Evaluation of its efficacy and toxicity. J Am Med Assoc, 1073-1079, 1975
• Karlowski TR, Chalmers TC, Frenkel LD, Kapikian AZ, Lewis TL, Lynch JM: Ascorbic acid for the common cold. A prophylactic and therapeutic trial. J Am Med Assoc, 231, 1038-1042, 1975
• Kushi LH, Folsom AR, Prineas RJ, Mink PJ, Wu Y, Bostick RMM: Dietary antioxidant vitamins and death from coronary heart disease in postmenopausal women. N Engl J Med, 334, 1156-1162, 1996
• Omenn GC, Goodman GE, Thornquist MD, Balmes J, Cullen MR, Glass A, Keogh JP, Meyskens FL, Valanis B, Williams JH, Barnhart M, Hammar S: Effects of a combination of beta carotene and vitamin A on lung cancer and cardiovascular disease. N Engl J Med, 334, 1150-1155, 1996
• Perutz MF: Linus Pauling 1901-1994. Structural Biology, 1, 667-671, 1994
• Singh et al.: Effect of antioxidant-rich foods on plasma ascorbic acid, cardiac enzyme and lipid peroxide levels in patients hospitalized with acute myocardial infarction. J Am Diet Assoc 95, 775-780, 1995
• Carl C. Pfeiffer, Carl C.: Nährstoff-Therapie bei psychischen Störungen. The Golden Pamphlet. Haug-Verlag, Heidelberg 1986. ISBN 3-7760-1062-2
• Hoffer, Abram, MD: Vitamin B-3 and Schizophrenia: Discovery, Recovery, Controversy. Quarry Press, Kingston, Ontario Canada 1998. ISBN 1-55082-079-6
• Davidson RA. South Med J. 1984 Feb;77(2):200-3. Complications of megavitamin therapy.
• Vaughan K, McConaghy N. Aust N Z J Psychiatry. 1999 Feb;33(1):84-8. Megavitamin and dietary treatment in schizophrenia: a randomised, controlled trial.
• Lipton M and others. Task Force Report on Megavitamin and Orthomolecular Therapy in Psychiatry. Washington D.C., 1973, American Psychiatric Association.
• Nutrition Committee, Canadian Paediatric Society. Megavitamin and megamineral therapy in childhood. Canadian Medical Association Journal 143:1009­1013, 1990, reaffirmed April 2000.
• Committee on Nutrition, American Academy of Pediatrics. Megavitamin therapy for childhood psychoses and learning disabilities. Pediatrics 58:910­912, 1976.
• Arzneimitteltelegramm, 2003; 34: 100-2, 111-3
• "Prävention mit Antioxidanzien: Schaden überwiegt", Arzneimitteltelegramm, 12/2008

Weblinks

• http://www.quackwatch.org/01QuackeryRelatedTopics/ortho.html
• DGE: Kein Schutz vor Infekten, Vitamin C- und Zink-Tabletten nicht zu empfehlen

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• http://jama.ama-assn.org/cgi/content/short/301/1/52
• http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/301/1/39

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